INFLAMACION (continuacion)

CRONICA.
La inflamacion cronica dura semanas o meses, tiempo en el que coexisten inflamacion, lesiones tisulares y los intentos de reparacion en combicaciones variables. Puede darse luego de una inflamacion aguda o de forma insidiosa

•  Causas:

1. Infecciones persistentes (micobacterias, virus y hongos), generando una reaccion inmunitaria llamada "reaccion de hipersensibilidad tardia" que le sigue la reaccion granulomatosa. 
2. Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario (activacion excesiva del sistema inmune, en ocaciones contra el mismo anfitrion, autoinmunitarias)
3. Exposicion prolongada a agentes con capacidad toxica (tanto endogenos como exogenos)

• Caracteristicas:

1. Inflamacion con celuals mononucleares que incluyen macrofagos, linfocitos y celulas plasmaticas.
2. Destruccion tisular por el agente lesivo.
3. Intentos de curacion mediante sustitucion de los tejidos lesionados por tejido conectivo, gracias a la angiogenia y a la fibrosis.

• Celulas involucradas:

1. Macrofagos: pertenecen al SFM, entre las que se encuentran los monocitos sanguineos que emigran a los tejidos y se diferencian a macrofagos tisulares, los cuales se encuentran dispersos en el TC o en organos como en el higado (c de Kuppfer, bazo y GL, pulmones y SNC). La semivida de un monocito es de 1 dia mientras que la de los macrofagos puede llegar a ser de varios meses o años. Los monocitos migran durante la inflamacion aguda y luego de 48hs puede ser el tipo celular predominante, una vez en tejido los macrofagos se pueden activar por diversos estimulos: los productos microbianos interactuando con lso TLR y otros receptores celulares; por citocinas secretadas por Linf T, por Linf NK y otros mediadores quimicos.  Los productos de los macrofagos sirven para eliminar agentes lesivos o para iniciar el proceso de reparacion, y son responsables de gran parte de las lesiones tisulares en la inlfamacion cronica, por lo tanto la destruccion del tejido por la produccion de EROS, la concentracion de enzimas lisosomicas, la produccion de citocinas y factores de crecimiento, es una de las caracteristicas de la inflamacion cronica, pudiendo activar la cascada inflamatoria coexistiendo ambos tipos de inflamacion.
2. Linfocitos: se movilizan en reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos y por celulas. Las citocinas de los macrofagos (TNF e IL-1) y quimiocinas, inducen el reclutamiento de los leucocitos. Los macrofago muestran antigenos frente a linfocitos T y producen moleculas de membrana y citocinas (IL-12) que estimulan las respuestas de los Linf T quienes producen INF-gamma un activador de los macrofagos. Cuando el sistema inmunitario de ve implicado en una reaccion inflamatoria, esta tiende a ser grave y cronica, y se la denomina Inflamacion Inmunitaria.
3. Celulas Plasmaticas: se desarrollan a partir de los Linf B activados y producen anticuerpos. Muchas veces en reacciones inflamatorias cronicas la acumulacion de Lin T, celulas presentadoras de Ag y las celulas plasmaticas, pueden adoptar la forma de un ganglio linfatico y se lo denomina, OL terciario. (ej artritis reumatoidea) 
4. Eosinofilos: abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por Ig E y en las infecciones por parasitos, son reclutados por la eotaxina y contienen a una proteina basica principal, que es toxica para los parasitos, pero que tambien determina la lissi de las celulas epiteliales de los mamiferos.
5. Mastocitos: se distribuyen por los tejidos conjuntivos y participan en ambos tipos de inflamacion. Los anticuerpos IgE ligados a sus receptores Fc de las celulas reconocen de manera especifica un antigeno, y las celulas se desgranulan liberando mediadiores como histamina y prostaglandinas 

Ademas el crecimiento de Vasos sanguineos y vasos linfaticos suele ser prominente en las inflamaciones cronicas, los factores que actuan son VEGF producido por macrofagos y celulas endoteliales.


INFLAMACION GRANULOMATOSA.
Es un tipo de inflamacion croncia definido, siendo un intento de contener un agente lesivo dificil de erradicar, se suelen activar los linfocitos T de forma intensa y esto activa a macrofagos que pueden lesionar los tejidos normales. La TBC es el prototipo de enfermedad granulomatosa, pero tambien lo puede ser la sarcoidosis, enfermedad por arañazo de gato, linfogranuloma inguinal, lepra, la brucellosis, la sifilis etc.
Un granuloma es un foco de inflamacion cronica correspondiente a agregaciones microscooicas de macrofagos convertido en celulas epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos monoclonales, sobre todo linfocitos y algunas celulas plasmaticas. Las celulas epitelioides tienen un citoplasma granular rosa palido y limites celulares poco definidos, de forma que parecen fusionarse entre ellas. Algunas sí se fusionan y crean las celulas gigantes en la periferia o en el centro del granuloma, estas celulas contienen unos 20 nucleos  pequeños dispuestos en la periferia (celula gugante de Langhans) o al azar (celula gigante de cuerpo extraño)

• Granulomas de cuerpo extraño: son producidos por cuerpos inertes, que se forman al rededor del mismo debido a que son lo suficientemente grandes como para impedir su fagocitosis. Las celulas gigantes estan dispuestas en la superficie del cuerpo extraño, pudiendose identificar al msimo.
• Granulomas inmunitarios: se debe a diversos agentes capaces de producir una respuesta inminitaria mediada por celulas. En estas respuestas lo macrofagos atrapan el antigeno lo procesas y se lo presentan a los Linf T quienes se activan y secretan citocinas como IL-2 que activa a otros Linf T, perpetuando la respuesta y secretando a su ves INF-gamma que activa macrofagos y los diferencia en celulas epitelioides y celulas gigantes.

TUBERCULOSIS.
Los Mycobacterium tuberculosis, son bacilos aerobios delgados que crecen en cadenas rectas o ramificadas; su pared celular esta compuesta por ac. Micolico que las hace acidoresistentes. Son debilmente Gram +.

• Manifestaciones patologicas:

Los macrofagos son las principales celulas infectadas por M. t., primero se dividen sin control y luego la infeccion estimula a los macrofagos para contener la proliferacion de las bacterias.

1. El M. t. entra a los macrofagos por endocitosis mediada por los receptores de manosa y del complemento.
2. dentro de los macrofagos, M. t. bloquea la formacion del fagolisosoma.
3. Luego de 3 semanas de infeccion se organiza una resapuesta de Linf T helper Th1 para activar a los macrofagod y hacerlos bactericidas, la diferenciadion de los Th1 depende de IL-12 producida por las celulas presentadoras de Ag que se encontraron con la micobacteria. La bacteria produce ligandos para Toll-2 (presentes en las celulas presentadoras de Ag) y los activan produciendo IL-12.
4. Los Th1 maduros producen INF-gamma quien permite a los macrofagos contener la infeccion.
5. Los Th1 fomentan la formacion de granulomas y necrosis caseosa. Los macrofagos activados por el INF-gamma se diferencian a Histiocitos epitelioides y a celulas gigantes, que detienen la infeccion antes de una destruccion tisular o enfermedades significativas
6. Ademas de los Th1 se activan los Linf NK que reconocen a lso antigenos micobacterianos en las celuals presentadoras de antigenos.

En definitiva la respuesta esta dad por los linf T CD4+ Th1 que activan a los macrofagos para que maten a la bacteria.