ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRES.

Son cambios reversibles en el numero, el tamaño, fenotipo, actividad metabolica o funcionamiento de la celula en respuesra al cambio. Las adaptaciones fisiologicas suelen representar respuestas de las celulas a la estimulacion hormonal o sustancias quimicas. Las adaptaciones patologicas son respuestas que permiten su buen funcionamiento, tratando de conseguir nuevos estadios de equilibrio.
Si superan los limites de las respuestas adaptativas se produce la lesion celular, la cual es reversible hasta cierto punto, aunque si persiste el estimulo o tiene suficiente intensidad desde el comienzo las celulas acaban sufriendo una lesion celular irreversible, y al final se produce la muerte celular. (vease lesion y muerte celular).

• Tipos de adaptacion:

1. Atrofia: reduccion del tamaño de la celula por perdida de sustancia celular, con consiguiente disminucion del tamaño del organo sin que las celulas hayan muerto, sino que sus funciones estan disminuidas. Las causas pueden ser: disminucion de la carga de trabajo, perdida de inervacion, disminucion de la irrigacion, nutricion inadecuada, perdida de estimulacion endocrina, envejecimiento y perdida de presion. Es el resultado de una disminucion de la sintesis de proteinas (disminucion de la actividad metabolica) y un aumento en la degradacion de las mismas (ubiquitina-proteosoma). En muchas ocaciones la atrofia se acompaña de autofagia.
2. Metaplasia: cambio reversible en el que un tipo de celula adulta (epitelial o mesenquimatica) es sustituida por otro tipo de celula adulta mas capaz de resistir el ambiente adverso. Se produce por una reprogramacion genetica de las celulas madre mas que por la transdiferenciacion de celulas ya diferenciadas. En los fumadores la metaplasia se observa en el epitelio respiratorio de la traquea y bronquios que osn sustituidos focalmente o ampliamente por celulas escamosas estratificadas, haciendolo mas duro y resistente. Si bien se hace mas resistente, tambien pierde las funciones protectoras y normales del epitelio mucosecretor.
3. Hipertrofia: es el aumento del tamaño de las celulas con consiguiente incremento del tamaño del organo, no hay celulas nuevas, solo hay celulas de mayor tamaño por mayor cantidad de organelas y proteinas estructurales. Hay dos tipos de hipertrofia: la fisiologica y la patologica y pueden ser causadas por una mayor demanda funcional o por una estimulacion hormonal especifica. Los mecanismos que inducen la hipertrofia cardiaca implican al menos dos señales: los desencadenantes mecanicos (como la distencion) y los desencadenantes troficos (activacion alfa-adrenergica, que induce la expresion de genes que dan un aumento en la sintesis de proteinas estructurales). Una vez superado el limite de hipertrofia, el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Si esto ocurre se producen varios cambios degenerativos en las fibras miocardicas siendo los mas importantes la fragmentacion y la perdida de elementos miofibrilares. El resultado neto es la dilatacion ventricular y en ultimo termino, insuficiencia cardiaca. 
4. Hiperplasia: se produce en celulas capaces de reproducirse (al contrario de la hipertrofia). Hay fos tipos de hiperplasia:
• Fisiologica: Hormonal: proliferacion del epitelio glandular mamario y del utero en el embarazo. Compensadora: una porcion del tejido esta enferma o es extraida quirugicamente, como la reseccion parcial de higado. Los estimulos son los factores de crecimiento polipeptidicos producidos por los hepatocitos remanentes y por celulas no parenquimatosas
• Patologica: causada por estimulacion hormonal excesiva o por factores de crecimiento (alteracion en la regulacion de la proliferacion del endometrio premenstrual produciendo una hiperplasia endometrial dando un sangrado anormal) 

INFLAMACION (continuacion)

CRONICA.
La inflamacion cronica dura semanas o meses, tiempo en el que coexisten inflamacion, lesiones tisulares y los intentos de reparacion en combicaciones variables. Puede darse luego de una inflamacion aguda o de forma insidiosa

•  Causas:

1. Infecciones persistentes (micobacterias, virus y hongos), generando una reaccion inmunitaria llamada "reaccion de hipersensibilidad tardia" que le sigue la reaccion granulomatosa. 
2. Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario (activacion excesiva del sistema inmune, en ocaciones contra el mismo anfitrion, autoinmunitarias)
3. Exposicion prolongada a agentes con capacidad toxica (tanto endogenos como exogenos)

• Caracteristicas:

1. Inflamacion con celuals mononucleares que incluyen macrofagos, linfocitos y celulas plasmaticas.
2. Destruccion tisular por el agente lesivo.
3. Intentos de curacion mediante sustitucion de los tejidos lesionados por tejido conectivo, gracias a la angiogenia y a la fibrosis.

• Celulas involucradas:

1. Macrofagos: pertenecen al SFM, entre las que se encuentran los monocitos sanguineos que emigran a los tejidos y se diferencian a macrofagos tisulares, los cuales se encuentran dispersos en el TC o en organos como en el higado (c de Kuppfer, bazo y GL, pulmones y SNC). La semivida de un monocito es de 1 dia mientras que la de los macrofagos puede llegar a ser de varios meses o años. Los monocitos migran durante la inflamacion aguda y luego de 48hs puede ser el tipo celular predominante, una vez en tejido los macrofagos se pueden activar por diversos estimulos: los productos microbianos interactuando con lso TLR y otros receptores celulares; por citocinas secretadas por Linf T, por Linf NK y otros mediadores quimicos.  Los productos de los macrofagos sirven para eliminar agentes lesivos o para iniciar el proceso de reparacion, y son responsables de gran parte de las lesiones tisulares en la inlfamacion cronica, por lo tanto la destruccion del tejido por la produccion de EROS, la concentracion de enzimas lisosomicas, la produccion de citocinas y factores de crecimiento, es una de las caracteristicas de la inflamacion cronica, pudiendo activar la cascada inflamatoria coexistiendo ambos tipos de inflamacion.
2. Linfocitos: se movilizan en reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos y por celulas. Las citocinas de los macrofagos (TNF e IL-1) y quimiocinas, inducen el reclutamiento de los leucocitos. Los macrofago muestran antigenos frente a linfocitos T y producen moleculas de membrana y citocinas (IL-12) que estimulan las respuestas de los Linf T quienes producen INF-gamma un activador de los macrofagos. Cuando el sistema inmunitario de ve implicado en una reaccion inflamatoria, esta tiende a ser grave y cronica, y se la denomina Inflamacion Inmunitaria.
3. Celulas Plasmaticas: se desarrollan a partir de los Linf B activados y producen anticuerpos. Muchas veces en reacciones inflamatorias cronicas la acumulacion de Lin T, celulas presentadoras de Ag y las celulas plasmaticas, pueden adoptar la forma de un ganglio linfatico y se lo denomina, OL terciario. (ej artritis reumatoidea) 
4. Eosinofilos: abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por Ig E y en las infecciones por parasitos, son reclutados por la eotaxina y contienen a una proteina basica principal, que es toxica para los parasitos, pero que tambien determina la lissi de las celulas epiteliales de los mamiferos.
5. Mastocitos: se distribuyen por los tejidos conjuntivos y participan en ambos tipos de inflamacion. Los anticuerpos IgE ligados a sus receptores Fc de las celulas reconocen de manera especifica un antigeno, y las celulas se desgranulan liberando mediadiores como histamina y prostaglandinas 

Ademas el crecimiento de Vasos sanguineos y vasos linfaticos suele ser prominente en las inflamaciones cronicas, los factores que actuan son VEGF producido por macrofagos y celulas endoteliales.


INFLAMACION GRANULOMATOSA.
Es un tipo de inflamacion croncia definido, siendo un intento de contener un agente lesivo dificil de erradicar, se suelen activar los linfocitos T de forma intensa y esto activa a macrofagos que pueden lesionar los tejidos normales. La TBC es el prototipo de enfermedad granulomatosa, pero tambien lo puede ser la sarcoidosis, enfermedad por arañazo de gato, linfogranuloma inguinal, lepra, la brucellosis, la sifilis etc.
Un granuloma es un foco de inflamacion cronica correspondiente a agregaciones microscooicas de macrofagos convertido en celulas epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos monoclonales, sobre todo linfocitos y algunas celulas plasmaticas. Las celulas epitelioides tienen un citoplasma granular rosa palido y limites celulares poco definidos, de forma que parecen fusionarse entre ellas. Algunas sí se fusionan y crean las celulas gigantes en la periferia o en el centro del granuloma, estas celulas contienen unos 20 nucleos  pequeños dispuestos en la periferia (celula gugante de Langhans) o al azar (celula gigante de cuerpo extraño)

• Granulomas de cuerpo extraño: son producidos por cuerpos inertes, que se forman al rededor del mismo debido a que son lo suficientemente grandes como para impedir su fagocitosis. Las celulas gigantes estan dispuestas en la superficie del cuerpo extraño, pudiendose identificar al msimo.
• Granulomas inmunitarios: se debe a diversos agentes capaces de producir una respuesta inminitaria mediada por celulas. En estas respuestas lo macrofagos atrapan el antigeno lo procesas y se lo presentan a los Linf T quienes se activan y secretan citocinas como IL-2 que activa a otros Linf T, perpetuando la respuesta y secretando a su ves INF-gamma que activa macrofagos y los diferencia en celulas epitelioides y celulas gigantes.

TUBERCULOSIS.
Los Mycobacterium tuberculosis, son bacilos aerobios delgados que crecen en cadenas rectas o ramificadas; su pared celular esta compuesta por ac. Micolico que las hace acidoresistentes. Son debilmente Gram +.

• Manifestaciones patologicas:

Los macrofagos son las principales celulas infectadas por M. t., primero se dividen sin control y luego la infeccion estimula a los macrofagos para contener la proliferacion de las bacterias.

1. El M. t. entra a los macrofagos por endocitosis mediada por los receptores de manosa y del complemento.
2. dentro de los macrofagos, M. t. bloquea la formacion del fagolisosoma.
3. Luego de 3 semanas de infeccion se organiza una resapuesta de Linf T helper Th1 para activar a los macrofagod y hacerlos bactericidas, la diferenciadion de los Th1 depende de IL-12 producida por las celulas presentadoras de Ag que se encontraron con la micobacteria. La bacteria produce ligandos para Toll-2 (presentes en las celulas presentadoras de Ag) y los activan produciendo IL-12.
4. Los Th1 maduros producen INF-gamma quien permite a los macrofagos contener la infeccion.
5. Los Th1 fomentan la formacion de granulomas y necrosis caseosa. Los macrofagos activados por el INF-gamma se diferencian a Histiocitos epitelioides y a celulas gigantes, que detienen la infeccion antes de una destruccion tisular o enfermedades significativas
6. Ademas de los Th1 se activan los Linf NK que reconocen a lso antigenos micobacterianos en las celuals presentadoras de antigenos.

En definitiva la respuesta esta dad por los linf T CD4+ Th1 que activan a los macrofagos para que maten a la bacteria.

INFLAMACION

DEFINICION.

•  Es la respuesta del anfitrion para librarse de los restos necroticos y lesionados de los invasores extraños (microbios, cuerpos extraños etc.)
• Es una respuesta protectora para librarse de la causa inicial de la lesion y sus consecuencias 
• Es una reaccion tisular que involucra proteinas plasmaticas, leucocitos circulantes y fagocitos.
• Tetrada de Celso: Rubor (enrojecimiento), Tumor (edema), Calor y dolor. Virchow agrega una quinta que es la perdida de funcion.
• Hunter: la inflamacion es una respuesta inespecifica con efectos saludables para el anfitrión.

TIPOS DE INFLAMACION.
La inflamacion puede ser AGUDA o CRONICA de acuerdo al estimulo y la eficacia de la reaccion para revertir el estimulo o el tejido lesionado.
Aguda: se inicia de forma rapida, dura poco (dias, horas), se caracteriza por exudacion de liquido y proteinas plasmaticas (edema) y emigracion de los leucocitos (neutófilos). Cuando se cnsigue eliminar el daño, la reaccion desaparece, sino pasa a ser una inflamacion de tipo cronica.
Cronica: puede aparecer luego de una I. aguda o insidiosa desde el comienzo; dura mas y aparecen linfocitos, macrofagos, proliferacion vascular, fibrosis y destruccion celular y tisular.
A medida que se elimina el agente, se ponen en marcha procesos de reparacion orientados a la cicatrizacion del tejido, rellenando con celulas parenquimatosas nativas, con tejido fibroso o ambos.
Cuando se pone en marca la inflamacion inadecuadamente frente a tejidos propios y no es ocntrolada causa lesiones y enfermedades, la mayoria cronicas (artritis reumatoidea, arterioesclerosis, fibrosis pulmonar y reacciones de hipersensibilidad.

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AGUDA
Como dijimos arriba, la inflamacion aguda es una respuesta rápida que sirve para hacer llegar a los leucocitos y a los anticuerpos al foco de la lesión.
Los procesos implicados en la inlfamacion aguda son:

1. Reacciones de los vasos:
1.  van a tratar de maximizar la salida de las proteinas plasmaticas y de las celulas circulantes hacia el foco de la lesion.
2. Aumento de la permeabilidad vascular: condicionando la formacion de un exudado con la formacion de un edema. 
3. Respuesta de los vasos linfaticos: sufren inflamacion secundaria (linfangitis/linfadenitis).
2. Reacciones de los leucocitos: 
1. Marginacion, rodamiento (selectinas L, E y P) y adherencia al endotelio (integrinas, TNF, IL-1 que inducen la expresion de VCAM-1 e ICAM-1).
2. Migracion a traves del endotelio y pared vascular por medio de diapédesis a traves de venulas poscapilares, siendo estimuladas por las quimiocinas.
   
3.  Migracion dentro de lso tejidos por quimiotaxis: es le movimiento orientado segun un gradiente quimico, pudiendo ser exogenos (productos bacterianos) y endogenos (citocinas, sist del complemento. En las primeras 6-24has predominan los neutrofilos que se sustituyen por monocitos.
3. Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos.
1. Reconocer agentes lesivos para enviar señales y activar a los leucocitos para destruir, ingerir y amplificar.
2. Los leucocitos poseen receptores para: productos microbianos, pepetidos N-formil metionina, opsoninas (una vez opsonizado el agente lesivo) y citocinas.
4.  Eliminacion de agentes lesivos: la interaccion ligando receptor induce la activacion de los leucocitos, gracias al aumento de Ca+ i, la activacion de la PKC y la FLA2, cuya respuestas mas importantes son la fagocitosis y la destruccion y degradacion.
5. Finalizacion de la repsuesta inflamatoria: los medios inflamatorios se producen en brotes rapidos, los neutrofilos mueren a las pocas horas, los leucotrienos proinflamatorios pasan a lipoxinas antiinflamatorias.

                                                     
EJEMPLOS:

1. Apendicitis aguda: se distinue un organo hueco, con su pared y luz; en ciertos segmentos son visibles las 4 capaz que ocnforman el tubo digestivo (mucosa, submucosa, muscular, adventicia); en ciertos sectores hay glandulas de Lieberkun con celulas caliciformes lindando con la luz glandular. Hay acumulos linfoides que rodean todo el tejido (bien basofilos). La luz esta ocupada con infiltrado de PMN y eritrocitos.
2. Salpingitis aguda: es un organo hueco, con pared y luz; en algunos sectores se observa epitelio clindrico ciliado (normal), pero se observa una oclusion de la luz debido al exudado (pudiendo ser purulento) y las vellosidades se encuentran engrosadas debido a la inflamacion.

ACUMULACIONES INTRACELULARES

Una manifestacion de los trastornos metabólicos de una celula son las acumulaciones intracelulares de una cantidad anormal de una sustancia que pueden tener dos origenes posibles:
1) Una sustancia celular normal, endógena (hidratos de carbono, lipidos, agua, etc)
2) Una sustancia celular anormal, que puede ser exógena (mineral o productos de agentes infecciosos) o endógena (como producto de la sintesis o metabolismo anormal).
Estas sustancias se acumulan por diversos procesos, pero son 4 los más comunes:
1) Una sustancia endógena normal se produce a velocidad normal o aumentada, pero la vía de eliminación es la defectuosa.
2) Una sustancia endógena anormal (productos de genes mutados) y se acumula por mal plegamiento y transporte de proteínas y la incapacidad de degradar a las mismas.
3) Una sustancia endógena normal se acumula por efectos hereditarios, en las enzimas necesarias para el metabolismo de la sustancia.
4) Se deposita una sustancia exógena anormal y se acumula porque la célula no tiene la maquinaria para degradarla.


LIPIDOS
Todos los lípidos se pueden acumular en la célula.

• Esteatosis: (cambio graso) 

Es una acumulacion anormal de TAG dentro de las células parenquimatosas, siendo frecuente en hígado, corazón y riñón. Las casusas incluyen toxinas (alcohol), malnutrición proteica, diabetes mellitus, obesidad y anorexia. La improtancia del cambio graso depende de la causa y la intensidad de la acumulación.
-Morfología: aparece en formas de vacuolas dentro de las células parenquimatosas, para poder identificarlos, al momento de realizar los preparados histológicos se deben evitar los disolventes.
   -Corazón: se encuentran dentro de la celula como pequeñas goticulas de lipidos, producto de una hipoxia moderada prolongada como en la anemia grave. Macroscópicamente se observan bandas de miocardio amarillento alternadas con bandas de miocardio mas ocuro, tipo pardo rojizo y no afectado, dando un "efecto atigrado". Otro paatron se asocia a una hipoxia mas importante y se observa una afectacion de los miocardiocitos mas importante.
    -Higado: en el cambio graso leve puede no haber alteracion macroscópica. si se acumulan de forma progresiva, puede aumentar de tamaño y se torna cada vez mas amarillo. Enlos casos extremos puede pesar cuatro veces lo normal y tener un aspecto brillante amarillento, grasiento y suave. Microscópicamente se observan peruqeñas vacuolas en el citoplasma que rodea al nucleo, luego coalescen dando espacios claros qeu desplazan el nucleo a la periferia.



CAMBIO HIALINO.
El término hialino hace alusión a una alteraciond entro de las células o el espacio extracelular que les da una coloracion rosada homogénea, que no es un marcador específico de lesión celular y no representa una acumulación específica. Un ejemplo es la acumulación de proteínas intracelulares. La acumulacion hialina extracelular no ha sido especificada, el tejido fibroso colágeno de cicatrices antiguas puede aparecer hialinizado, pero se desconoce la base molecular del mismo, (ej. hipertension de larga evolucion, diabetes mellitus, debido a la extravasación de proteínas plasmaticas y el depósito de material de membrana basal, en las arterias (comunmente las renales).

LESION Y MUERTE CELULAR.

LESION CELULAR.
La lisión celular se produce cuando las células son expuestas a estres y ya no son capaces de adaptarse a esa situación determinada, de modo que la lesión progresa primero por un estadio reversible, en el cual si el estimulo cesa, la célula puede volver a su estado normal. Si el estimulo continua la célula llega al "punto de no retorno", el cual una vez atravezado, por mas que el estimulo nocivo desaparezca, la lesión es irreversible y conlleva a la muerte celular.

• Causas de lesion celular.

La mayoría de los estímulos lesivos se puede agrupar de la siguiente manera:

1. Privación de oxigeno: debido a hipoxia, siendo la mas comun la falta de irrigacion (isquemia) o por oxigenacion inadecuada (neumonia, anemia)
2. Agentes químicos: altas concentraciones de glucosa o sal, venenos, alevadas Pp de O2.
3. Agentes infecciosos: virus, tenias, bacterias, etc.
4. Reacciones inmunológicas: reacciones autoinmunitarias.
5. Defectos genéticos: deficiencia de proteinas funcionales (enzimas), daños en el ADN, etc.
6. Desequilibrios nutricionales: deficiencias vitamínicas, insuficiencia proteoico-calórica asi como también su exceso.
7. Agentes físicos: traumatismos, temperaturas extremas.
8. Envejecimiento: senescencia celular que altera la replicación y la reparación del ADN. 

MUERTE CELULAR.
Como ya dije antes, la muerte celular se produce cuando un estimulo lesivo persiste mas allá del "punto de no retorno".
Existen dos tipos de muerte celular:

1. Necrosis: cuando el daño en la membrana es intenso, las enzimas lisosomales escapan de de los mismos y digieren la celula, conllevando a su muerte y generando una respuesta inflamatoria. Es un proceso pasivo, accidental y siempre es patológico.
2. Apoptosis: cuando la celula carece de factores de crecimiento o si se daña su ADN y no puede repararlo, se mata a sí misma por medio de un programa celular el cual activa enzimas que degradan el ADN, proteinas nucleares y citoplasmaticas, ocn el mantenimiento de la membrana plasmatica. Estas proteinas requieren de la energia del ATP, por lo tanto es un proceso activo, que puede ser tanto fisiológico como patologico.

•  Necrosis.

Las celulas son incapaces de mantener la integridad de las membranas y su contenido sale al exterior. Las enzimas que digieren la celula provienen de los lisosomas de los leucocitos reclutados por el proceso de inflamacion. En la microscopía aumenta la eosinofilia (color rosado) de las proteinas plasmaticas, aparecen las figuras de mielina (masas de fosfolipidos de las membranas plasmaticas dañadas). En el núcleo hay menor afinidad entre la hematoxilina y la cromatina (cariolisis), retraccion nuclear y aumento de la basofilia (picnosis) y por último este nucleo sifre fragmentacion (cariorrexis).
Tipos de necrosis:

1. Coagulativa.
2. Liquefactiva
3. Gangrenosa.
4. Caseosa.
5. Grasa.
6. Fibrinoide.

• Apoptosis. 

Muerte celular programada en la cual la membrana plasmatica permanece intacta evitando que su contenido se libere y favoreciendo la posterior fagocitosis y evitando una respuesta inflamatoria. Es producto de la alteracion del equilibrio entre las señales de muerte y las señales de supervivencia.
Causas de apoptosis: 
Fisiológica: - Fisiologica.
                  -Involucion hormono dependiente.
                  -Eliminacion de celulas en tejidos proliferativos.
                  -Celulas que cumplieron su propósito.
                  -Eliminacion de linfocitos autorreactivos.
                  -Muerte inducida por linfocitos T CD8+.
Patológica: -Radiación.
                 -Fármacos.
                 -Calor e hipoxias leves.
                 -Atrofia de celulas que pertenecen a órganos parenquimatosos con obstrucción ductal.
                 -Muerte celular en tumores.
Mecanismo de apoptosis:
-Vía intrínseca o mitocondrial.
-Via extrínseca o por receptores de muerte.